Το Σουφλί αναφέρεται για πρώτη φορά από τον Τούρκο περιηγητή Εβλιγιά Τσελεμπή στα 1667. Την περίοδο εκείνη ήταν ένα κεφαλοχώρι απαλλαγμένο από φόρους. Η τουρκική ονομασία Σοφουλού φανερώνει ότι πιθανότατα αποτελούσε κτήμα μοναστικού τάγματος που όντως μαρτυράται στην περιοχή.(Σοφού=Ασκητης και Σοφολού=Ασκητήριο). Αργότερα βέβαια η ομάδα του Σουλιώτη οπλαρχηγού Γιώργη Καστριώτη, αμέσως μετά το θάνατό του, φοβούμενη την υποδούλωση από τουςΤούρκους, εγκατέλειψε τη γη των προγόνων της διασχίζοντας τα βουνά κι εγκαταστάθηκε στη Θράκη. Πολλοί από αυτούς δημιούργησαν χωριά απομονωμέvα από κεντρι κούς δρόμους, όπως Μανδρίτσα, Μαυροκκλήσι και ανατολικά τουΈβρου το Ζάλοφο. Μια μεγάλη ομάδα Σουλιωτών δημιουργεί εδώ ένα άλλο Σούλι. Αλλάζοντας τον τόνο της λέξης και προσθέτοντας ανάμεσα στην πρώτη και δεύτερη συλλαβή το σύμφωνο Φ (Σουφλί), σώζει την πίστη της και το ελληνικό της φρόνημα. Μια άλλη ομάδα του Γ. Καστριώτη, δημιουργεί το Ζάλογκο Ανατολικά του Έβρου, αλλάζοντας και εδώ το δίφθόγκο -γκ- με το γράμμα -φ-, (Ζάλοφο). Είναι το ηρωικό και ιστορικό Μεγάλο Ζαλούφι, που το κατέστρεψαν οι Τούρκοι στις 12-7-1913.

Οι Σουφλιώτες είχαν συγγενικούς δεσμούς με άλλες πόλεις που δημιούργησαν οι ομάδες που έφυγαν από το Σούλι, όπως με την Αργιθέα Αγράφων και το Ανθηρό Καρδίτσας.

Μετά τις συνθήκες του 1922-23 η Ανατολική Θράκη και η Ρωμυλία πέρασαν στην κυριότητα του νεοσύστατου τουρκικού κράτους. Έτσι, το Σουφλί έχασε το μεγαλύτερο μέρος της πεδιάδας των 70.000 στρεμμάτων, που ήταν απέραντα μορεολίβαδα, αποκλειστική τροφή του μεταξοσκώληκα. Επιπλέον, η σηροτροφία και το εμπόριο μεταξιού περιήλθαν στο ελληνικό, νομικό και φορολογικό καθεστώς. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη σταδιακή μείωση της παραγωγής και των εξαγωγών σε ευρωπαϊκές χώρες. Η ανακάλυψη και διάδοση της τεχνητής μεταξωτής ίνας ανέκοψε οριστικά και αμετάκλητα την πορεία της σηροτροφίας. Τα 4 εργοστάσια αναπήνησης καθώς και οι πολλές οικοτεχνίες παραγωγής μεταξιού έπαψαν να λειτουργούν. Αυτή τη στιγμή λειτουργούν 5 βιοτεχνίες ύφανσης και παραγωγής μεταξωτών ειδών καθώς και καταστήματα που εμπορεύονται μεταξωτά είδη. Το 1993, η παραγωγή κουκουλιών ανερχόταν σε 5.000 κιλά από 800.000 κιλά που ήταν το 1908.